Nel 1503 si trasferisce a Roma per studio, pur continuando a gravitare tra lì e Siena. Nel 1504 è l'aiuto del Pinturicchio durante la realizzazione degli affreschi nella Biblioteca Piccolomini nel Duomo di Siena.

A Roma lavorò per lungo tempo: tra gli altri, progettò la Villa Farnesina (1509-11), ora sede dell'Accademia dei Lincei e lavorò ai mosaici della cappella di Sant'Elena nella basilica di Santa Croce in Gerusalemme. Nel 1516-17 lavora alle decorazioni di Santa Maria della Pace sotto la guida di Raffaello.

Nel 1520 assunse la direzione dei lavori di San Pietro, essendo stato riconosciuto come il più autorevole discepolo del Bramante che ne aveva la guida prima di lui.

Viene chiamato a lavorare in molti luoghi d'Italia: a Carpi, alla cappella Ghilisardi nella basilica di San Domenico a Bologna (1515), ma ciononostante fu più celebre dopo la sua morte più che da vivo. Con il suo stile architettonico, secondo alcuni critici, preannunciò il Manierismo.

Nel 1527, durante il Sacco di Roma fu fatto prigioniero dagli spagnoli e riuscì a farsi liberare raggiungendo rocambolescamente Siena dopo uno sbarco a Porto Ercole. Tornò a Roma solo qualche tempo dopo grazie all'interessamento di alcuni prelati che apprezzavano le sue doti artistiche.
Nel 1529-30 il Peruzzi lavora per il castello di Montepo, nel comune di Scansano, nella Maremma toscana.

Fu molto amico del Beccafumi.

Una delle più importanti costruzioni realizzate dal Peruzzi è il "Palazzo Massimo alle Colonne", sempre a Roma, costruito sulle rovine dell'Odeon di epoca romana.
Il Vasari ricorda questa opera nelle sue Vite: ...fece anco, stando in Roma, il disegno della casa de' Massimi girato in forma ovale, con bello e nuovo modo difabbrica; e nella facciata dinanzi fece un vestibulo di colonne doriche molto artifizioso e proporzionato, et un bello spartimento nel cortile e nell'acconcio delle scale, ma non poté vedere finita quest'opera, sopragiunto dalla morte.
L'artista, a causa della conformità del terreno innalzò una facciata curva, con al pian terreno, tra una serie di paraste, un colonnato aperto si un vestibolo all'antica, sopra una fascia convessa, unico elemento orizzontale, che sostiene le finestre a edicola del piano nobile, negli ultimi due piani, mette finestre a mezzanino, esemplificate su quelle del palazzo Branconio dell'Aquila di Raffaello, l'effetto dinamico della facciata è accentuato dal chiaroscuro dato dalla griglia dei giunti delle pietre.

È sepolto nel Pantheon non distante dal suo maestro Raffaello

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